附属国际和平妇幼保健院黄荷凤教授 发表女性高雄激素症致子代胚源性疾病研究进展

　　本报讯 上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院黄荷凤院长领衔的课题组发现，女性妊娠前高雄激素症可能增加子代糖代谢异常的风险，而表观遗传改变的传代效应可能是其分子机制之一。这项研究成果近日在线发表于《细胞》出版社和《柳叶刀》杂志支持的《E-Bio Medicine》杂志，为胚胎源性疾病理论提供了新的支持。
　　高雄激素症是育龄期妇女最常见的生殖内分泌疾病之一，其发生率在不孕人群中高达15%。既往的研究表明，卵泡内过多的雄激素干扰卵子发育潜能，并进一步影响受精和胚胎发育。近年来，通过辅助生殖技术的应用，高雄激素症女性可以获得与正常女性相当的妊娠率，但其子代的近远期健康状态并不明确，这一问题已经引起了科学家们的广泛关注。课题组首次开展了一项针对高雄激素症出生子代的前瞻性队列研究，对1782名行辅助生殖技术助孕的女性进行了长达6年的随访。结果表明，妊娠前患高雄激素症的妇女，其子代在学龄前即表现出了显著升高的空腹血糖水平及HOMA-IR指数。令人吃惊的是，这些儿童中有2.56%出现了前驱糖尿病（prediabetes），发病率是对照组儿童的近4倍［OR：3.98（1.16,13.58）］。随着研究的进一步深入，课题组发现高雄激素在体内和体外均改变人类卵母细胞中糖代谢关键印记基因的表达，这一改变在子代外周血细胞中也同样存在。为了验证这一临床发现，课题组通过大鼠模型得到了类似的表型。妊娠前高雄状态的雌鼠，其子代在幼年期即出现了胰岛素分泌障碍及糖尿病，并且在成年后也不能得到纠正。分子实验表明，高雄状态不仅改变了亲代卵子（生殖细胞）糖代谢关键印记基因的甲基化和表达水平，尤为重要的是，通过代间遗传（intergenerational in heritance）效应，这一表观遗传“烙印”被传递至了子代靶细胞———胰岛细胞（体细胞）中，并一直携带至成年。
　　上述研究从表观遗传学的角度，揭示了女性高雄激素通过干扰亲代配子相关印记基因从而导致子代靶细胞表遗传改变进一步致其糖代谢异常的分子机制，为生殖内分泌障碍致子代胚胎源性疾病的发病机制提供了证据。同时，表观遗传学的传代效应也为糖尿病等重大疾病的发病机制开拓了全新的领域。